Chưa đầy một giờ sau khi kết thúc phần phim trước, cựu sát thủ John Wick hiện đang bị truy sát và phải chạy trốn ở Manhattan. Sau vụ giết chết trùm mafia Santino D'Antonio tại khách sạn Continental New York, John bị tuyên án "Trừ khử" và bị treo thưởng 14 triệu đôla. Trên đường tẩu thoát khỏi những kẻ muốn giết mình, John ghé vào Thư viện Công cộng New York để lấy một sợi dây chuyền hình thánh giá và một huyết ấn. Anh đã chiến đấu căng thẳng, tiêu diệt nhiều sát thủ quanh vùng này cho đến khi gặp lại Director, một người đàn bà anh quen biết trong quá khứ, và bà đang điều hành trường đào tạo sát thủ dưới vỏ bọc một nhà hát. Bà chấp nhận sợi dây chuyền thánh giá và cho John một chuyến đi an toàn đến Casablanca, Morocco, cho thấy rằng anh đã sử dụng hết tất cả đặc ân của mình. Trong khi đó, Adjudicator - người phán xử của Hội đồng Tối cao gặp Winston, quản lý của khách sạn Continental, và Vua Ăn Mày, thủ lĩnh của một mạng lưới tình báo ăn mày. Adjudicator chỉ trích cả hai vì đã giúp John Wick giết Santino D'Antonio, và cả hai được cho bảy ngày để rời khỏi nơi ở hoặc đối mặt với hậu quả nghiêm trọng.

Tại Casablanca, John gặp Sofia - một người bạn cũ và cũng là quản lý của chi nhánh khách sạn Continental Casablanca. Anh đưa ra huyết ấn của mình và yêu cầu Sofia đền đáp nó bằng cách đưa anh đến chỗ Elder, vị lãnh đạo cao cấp của Hội đồng Tối cao, để anh có thể xin rút lại lệnh "Trừ khử". Sofia đưa John đến gặp một sát thủ tên Berrada, nhờ đó John biết rằng mình phải đi qua sa mạc liên tục cho đến khi kiệt sức thì mới có thể tìm thấy Elder. Để đổi lấy thông tin này, Berrada yêu cầu Sofia cho hắn một trong hai con chó của cô. Khi Sofia từ chối, hắn bắn con chó, nhưng may mắn nó đã được mặc áo chống đạn. Để trả thù, Sofia bắn Berrada, cả hai chiến đấu để thoát khỏi thành lũy và chạy vào sa mạc.

Hoàn thành việc đền đáp huyết ấn của mình, Sofia bỏ John lại giữa sa mạc. Anh đi lang thang cho đến khi kiệt sức nhưng đúng lúc đó thuộc hạ của Elder xuất hiện và đưa anh đến chỗ Elder. John giải thích hành động của mình, nói rằng mình rất muốn sống để nhớ mãi những kỷ niệm đẹp về tình yêu hạnh phúc anh từng có với người vợ Helen. Elder đồng ý tha thứ cho John nhưng với điều kiện anh phải giết chết Winston và tiếp tục làm việc cho Hội đồng Tối cao đến suốt đời. Để chấp nhận cam kết, John chặt ngón tay đeo nhẫn của mình và đưa chiếc nhẫn cưới cho Elder.

Adjudicator bắt đầu tuyển mộ tên sát thủ người Nhật Zero cùng các đệ tử của hắn để thi hành quyết định của Hội đồng Tối cao. Với sự giúp đỡ của Zero, Adjudicator đã trừng phạt Director và Vua Ăn Mày. Director bị đâm vào hai bàn tay, còn Vua Ăn Mày bị chém bảy nhát vào người. John trở về thành phố New York và bị nhóm của Zero truy đuổi, nhưng anh chạy thoát đến khách sạn Continental. Zero sắp giết được John, nhưng bị ngăn cản khi cả hai đến trước cửa khách sạn Continental. Ở đó Zero đã tiết lộ hắn là một người rất hâm mộ John nhưng những gì hắn nói lại chẳng làm John bận tâm. John đến gặp Winston, ông khuyên John đừng nên chết với tư cách một sát thủ mà hãy là một người đàn ông với đầy tình yêu dành cho người vợ Helen.

Adjudicator đến, Winston quyết định từ chối rời bỏ chức vụ của mình, còn John thì từ chối giết Winston. Kết quả là Adjudicator cho đóng cửa khách sạn Continental, thu hồi trạng thái "vùng trung lập" của nó, rồi gọi điện cho nhóm của Zero cùng đội lính vũ trang từ Hội đồng Tối cao đến để thực thi mệnh lệnh. Với sự giúp đỡ của hướng dẫn viên Charon, John đã bảo vệ khách sạn Continental khỏi những binh lính thi hành lệnh trừng phạt. Lúc đầu, binh lính dễ dàng giết chết hầu hết nhân viên khách sạn, nhưng sau đó John và Charon đã giết được chúng bằng đạn súng shotgun xuyên giáp. John sau đó bị Zero và các đệ tử của hắn phục kích. John hạ gục tất cả đệ tử của Zero rồi làm Zero bị trọng thương.

Adjudicator đàm phán với Winston, giải thích rằng cuộc tấn công vừa rồi chỉ là sự khởi đầu. Khi John xuất hiện, Adjudicator cho rằng anh là mối đe dọa lớn, vì vậy Winston đã bắn nhiều phát vào người John khiến anh rơi khỏi nóc khách sạn. Cuối cùng, khách sạn Continental được hoạt động trở lại, nhưng Adjudicator thông báo với Winston rằng người của ả không tìm thấy xác của John. Thật ra John đã được đưa đến chỗ Vua Ăn Mày, người đang mang nhiều vết sẹo. Vua Ăn Mày nói rằng không thể trách Winston đồng thời tiết lộ ông căm thù Hội đồng Tối cao và dự định chiến đấu chống lại chúng. Ông hỏi John có cảm thấy bực bội giống mình không, sau đó John trả lời "Ừ".